ARIXTRA 2,5 mg-0,5 ml, solution injectable en seringue pré-remplie, boîte de 2 seringues préremplies avec aiguilles de ½ mL

Prévention des événements thrombo-emboliques veineux en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur de l'adulte, telle que fracture de hanche, prothèse de hanche ou chirurgie majeure du genou.

Prévention des évènements thrombo-emboliques veineux en chirurgie abdominale chez les patients adultes considérés comme étant à haut risque de complications thrombo-emboliques, en particulier ceux subissant une chirurgie abdominale pour cancer (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Prévention des évènements thrombo-emboliques veineux chez l'adulte considéré comme étant à haut risque d'évènements thrombo-emboliques veineux, alité pour une affection médicale aiguë telle que : insuffisance cardiaque et/ou trouble respiratoire aigu, et/ou maladie infectieuse ou inflammatoire aiguës.

Traitement de l'angor instable ou de l'infarctus du myocarde sans sus décalage du segment ST (AI/IDM ST-) chez les adultes pour lesquels une prise en charge par une stratégie invasive (intervention coronaire percutanée : ICP) en urgence (<120 min) n'est pas indiquée (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Traitement de l'infarctus du myocarde avec sus décalage du segment ST (IDM ST+) chez les adultes soit pris en charge par un traitement thrombolytique soit ne relevant initialement d'aucune autre technique de reperfusion.

Traitement de la thrombose veineuse superficielle spontanée aiguë symptomatique des membres inférieurs de l'adulte sans thrombose veineuse profonde associée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).

• hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients
• saignement évolutif cliniquement significatif
• endocardite bactérienne aiguë
• insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine < 20 ml/min.

Le fondaparinux ne doit pas être injecté par voie intramusculaire.

Hémorragie

Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution en cas de risque hémorragique accru, notamment troubles acquis ou congénitaux de la coagulation (par exemple, numération plaquettaire < 50 000/mm³), maladie ulcéreuse gastro-intestinale en poussée, hémorragie intracrânienne récente ou dans les suites récentes d'une intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmique, et dans les populations particulières mentionnées ci-dessous.

En prévention des évènements thrombo-emboliques veineux, les traitements susceptibles d'accroître le risque hémorragique ne doivent pas être administrés en association avec le fondaparinux. Ces traitements comprennent : désirudine, agents fibrinolytiques, antagonistes du récepteur GP IIb/IIIa, héparine, héparinoïdes ou Héparines de Bas Poids Moléculaire (HBPM). Si un traitement concomitant par antivitamine K est nécessaire, il sera administré selon les modalités définies à la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions. Les autres médicaments antiagrégants plaquettaires (acide acétylsalicylique, dipyridamole, sulfinpyrazone, ticlopidine ou clopidogrel) et les AINS doivent être utilisés avec précaution. Si l'association ne peut être évitée, une surveillance particulière s'impose.

Pour le traitement de l'AI/IDM ST- et IDM ST+, le fondaparinux devra être utilisé avec précaution chez les patients recevant un traitement concomitant par d'autres agents susceptibles d'accroître le risque hémorragique (tels que les antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa ou les thrombolytiques).

Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez les patients prenant en association d'autres médicaments augmentant le risque hémorragique.

Intervention coronaire percutanée (ICP) et risque de thrombus sur cathéter guidé

En cas d'ICP primaire chez les patients présentant un IDM ST+, l'utilisation de fondaparinux avant et pendant l'ICP n'est pas recommandée. De la même manière chez les patients présentant un AI/IDM ST- avec une affection mettant en jeu le pronostic vital qui requiert une revascularisation urgente, l'utilisation de fondaparinux avant et pendant l'ICP n'est pas recommandée. Ces patients sont ceux présentant un angor réfractaire ou récurrent associé à une déviation dynamique du segment ST, à une insuffisance cardiaque, à des troubles majeurs du rythme mettant en jeu le pronostic vital ou à une instabilité hémodynamique.

En cas d'ICP non primaire chez les patients présentant un AI/IDM ST- et IDM ST+, l'utilisation de fondaparinux comme unique anticoagulant pendant l'ICP n'est pas recommandée en raison d'un risque accru de thrombus sur cathéter guidé (voir études cliniques rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Par conséquent, pendant une ICP non primaire, l'HNF devra être ajoutée conformément aux pratiques médicales standard (voir posologie en rubrique Posologie et mode d'administration).

Patients atteints de thrombose veineuse superficielle

Avant d'instaurer un traitement par fondaparinux, la présence d'une thrombose veineuse superficielle située à plus de 3 cm de la jonction saphéno-fémorale doit être confirmée par échographie de compression ou d'autres méthodes objectives. Ces méthodes devront exclure également toute TVP associée.

Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation du fondaparinux 2,5 mg chez les patients présentant une thrombose veineuse superficielle associée à une TVP ou présentant une thrombose veineuse superficielle située à 3 cm ou moins de la jonction saphéno-fémorale (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).

La tolérance et l'efficacité de la dose de 2,5 mg de fondaparinux n'ont pas été étudiées dans les groupes de patients suivants : patients présentant une thrombose veineuse superficielle après sclérothérapie ou comme complication de la pose d'une voie intraveineuse, patients ayant un antécédent de thrombose veineuse superficielle au cours des 3 mois précédents, patients ayant un antécédent de maladie thrombo-embolique au cours des 6 mois précédents, ou patients ayant un cancer en cours d'évolution (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).

Rachianesthésie/Anesthésie péridurale

Chez les patients bénéficiant d'une chirurgie orthopédique majeure, des hématomes rachidiens ou périduraux, susceptibles d'induire une paralysie prolongée ou permanente, ne peuvent être exclus lors de l'administration du fondaparinux au décours d'une rachianesthésie/anesthésie péridurale ou d'une ponction lombaire. Le risque de ces événements rares peut être augmenté par l'utilisation postopératoire prolongée de cathéters périduraux ou par l'administration concomitante d'autres médicaments agissant sur l'hémostase.

Sujets âgés

Les sujets âgés présentent un risque accru de saignement. Une dégradation de la fonction rénale apparaissant généralement avec l'âge, les patients âgés peuvent présenter une réduction de l'élimination et un accroissement des concentrations plasmatiques de fondaparinux (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Chez les patients âgés, le fondaparinux sera utilisé avec précaution (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Sujets de faible poids

• Prévention des ETV et traitement de l'angor instable/IDMST- et IDMST+ - Les patients d'un poids inférieur à 50 kg présentent un risque accru de saignement. L'élimination du fondaparinux décroît avec la diminution du poids. Chez ces patients, le fondaparinux sera utilisé avec précaution (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
• Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Aucune donnée clinique n'étant disponible sur l'utilisation du fondaparinux dans le traitement de la thrombose veineuse superficielle chez les patients d'un poids inférieur à 50 kg, le fondaparinux n'est pas recommandé chez ces patients (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance rénale

L'élimination du fondaparinux est essentiellement rénale.

• Prévention des ETV - Les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml/min présentent un risque hémorragique accru ainsi qu'un risque accru d'évènements thromboemboliques veineux et seront traités avec précaution (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques). Chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, les données cliniques disponibles sont limitées.
• Traitement de l'angor instable/IDM ST- et IDM ST+ - Chez les patients dont la clairance de la créatinine se situe entre 20 et 30 ml/min, les données disponibles sur l'utilisation du fondaparinux à la dose de 2,5 mg une fois par jour en ce qui concerne le traitement des AI/IDM ST- et IDM ST+ sont limitées. Par conséquent, il incombe au médecin d'évaluer si le bénéfice attendu du traitement est supérieur au risque encouru (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Contre-indications).
• Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min (voir rubrique Contre-indications). La posologie doit être diminuée à 1,5 mg une fois par jour chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 50 ml/min (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques). L'efficacité et la sécurité d'emploi d'une posologie de 1,5 mg n'ont pas été étudiées.

Insuffisance hépatique sévère

• Prévention des ETV et traitement de l'angor instable/IDMST- et IDMST+- Aucune adaptation posologique du fondaparinux n'est nécessaire. Cependant l'utilisation du fondaparinux doit être envisagée avec précaution en raison d'un risque hémorragique accru dû à la déficience en facteurs de coagulation chez ces patients (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
• Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Aucune donnée clinique n'étant disponible sur l'utilisation du fondaparinux dans le traitement de la thrombose veineuse superficielle chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, le fondaparinux n'est pas recommandé chez ces patients (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Patients ayant une Thrombocytopénie Induite par l'Héparine

Le fondaparinux doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de TIH (Thrombocytopénie Induite par l'Héparine). L'efficacité et la tolérance du fondaparinux n'ont pas été étudiées de façon formelle chez des patients ayant une TIH de type II. Le fondaparinux ne se lie pas au facteur 4 plaquettaire et il n'existe habituellement pas de réaction croisée avec le sérum des patients ayant une Thrombocytopénie Induite par l'Héparine (TIH) de type II. Toutefois, de rares déclarations spontanées de TIH chez les patients traités par fondaparinux ont été rapportées.

Allergie au latex

L'embout protecteur de l'aiguille de la seringue pré-remplie peut contenir du latex de caoutchouc naturel susceptible de provoquer des réactions allergiques chez les personnes hypersensibles au latex.

Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés avec le fondaparinux sont des complications à type de saignement (dans diverses localisations incluant de rares cas de saignements intracrâniens/intracérébraux ou rétropéritonéaux) et d'anémie.

Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un risque accru d'hémorragie (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.).

La tolérance du fondaparinux a été évaluée chez :

• 3 595 patients en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur traités pour une durée maximale de 9 jours (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml et Arixtra 2,5 mg/0,5 ml),
• 327 patients en chirurgie pour fracture de hanche traités pendant 3 semaines après un traitement prophylactique initial d'une semaine (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml et Arixtra 2,5 mg/0,5 ml),
• 1 407 patients en chirurgie abdominale traités pour une durée maximale de 9 jours

(Arixtra 1,5 mg/0,3 ml et Arixtra 2,5 mg/0,5 ml),

• 425 patients en milieu médical, à risque d'évènements thrombo-emboliques, traités jusqu'à

14 jours (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml et Arixtra 2,5 mg/0,5 ml),

• 10 057 patients traités pour un AI ou un syndrome coronaire aigu sans sus décalage du segment ST (SCA ST-) (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml),
• 6 036 patients traités pour un syndrome coronaire aigu avec sus décalage du segment ST (SCA ST+) (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml),
• 2 517 patients traités pour des événements thrombo-emboliques veineux et traités par fondaparinux pendant en moyenne 7 jours (Arixtra 5 mg/0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/0,6 ml et Arixtra 10 mg/0,8 ml).

Ces effets indésirables doivent être interprétés au regard du contexte chirurgical et médical. Le profil des effets indésirables rapportés dans le programme de développement dans le SCA concorde avec celui des effets indésirables rapportés dans le cadre de la prophylaxie des évènements thromboemboliques veineux.

Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous par classe-organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).

 (1) ANP signifie azote non protéique comme l'urée, l'acide urique, l'acide aminé, etc.

* Les effets indésirables liés au médicament se sont produits sur les dosages élevés de 5 mg/0,4 ml, 7,5 mg/0,6 ml et 10 mg/0,8 ml.

Arixtra 2,5 mg/0,5 ml

Des saignements sont fréquemment rapportés chez les patients présentant un AI/IDM ST- et IDM ST+. Dans l'étude de phase III réalisée chez les patients présentant un AI/IDM ST-, l'incidence des saignements jugés majeurs a été de 2,1 % (fondaparinux) vs 4,1 % (énoxaparine) jusqu'au 9^ème jour inclus. Dans l'étude de phase III réalisée chez les patients présentant un IDM ST+, l'incidence des hémorragies jugées sévères selon les critères TIMI modifiés a été de 1,1 % (fondaparinux) vs 1,4 % (contrôle [HNF/placebo]) jusqu'au 9^ème jour inclus.

Dans l'étude de phase III réalisée chez les patients présentant un AI/IDM ST-, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés autres que les saignements (rapportés chez au moins 1 % des sujets recevant le fondaparinux) ont été : céphalée, douleur thoracique et fibrillation auriculaire.

Dans l'étude de phase III réalisée chez les patients présentant un IDM ST+, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés autres que les saignements (chez au moins 1 % des patients traités par fondaparinux), ont été : fibrillation auriculaire, fièvre, douleur thoracique, céphalée, tachycardie ventriculaire, vomissement et hypotension.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

ARRETER LE TRAITEMENT ET CONTACTER IMMEDIATEMENT UN MEDECIN en cas de :

- Gonflement du visage ou de la bouche, entraînant une difficulté à avaler ou à respirer.

L'association du fondaparinux avec des traitements susceptibles d'accroître le risque hémorragique augmente le risque de saignement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Les anticoagulants oraux (warfarine), les antiagrégants plaquettaires (acide acétylsalicylique), les AINS (piroxicam) et la digoxine n'ont pas modifié les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux. La dose de fondaparinux (10 mg) utilisée dans les études d'interaction était plus élevée que la dose recommandée dans les indications actuelles. Le fondaparinux n'a pas modifié l'effet de la warfarine sur l'INR, ni le temps de saignement sous traitement par acide acétylsalicylique ou piroxicam, ni la pharmacocinétique de la digoxine à l'état d'équilibre.

Relais par un autre médicament anticoagulant

Si un relais doit être initié avec de l'héparine ou une HBPM, la première injection sera, en règle générale, administrée 24 heures après la dernière injection de fondaparinux.

Si un relais par les antivitamines K est nécessaire, le traitement par le fondaparinux doit être poursuivi jusqu'à ce que l'INR soit dans la zone cible.

4.6 Fécondité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les études conduites chez l'animal ne sont pas suffisantes pour exclure un effet sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, la mise bas ou le développement post-natal, du fait d'une exposition limitée. Il n'existe pas de donnée suffisamment pertinente concernant l'administration du fondaparinux chez la femme enceinte. Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins d'une nécessité absolue.

Allaitement

Chez le rat, le fondaparinux est excrété dans le lait mais il n'existe pas de données concernant un éventuel passage du fondaparinux dans le lait maternel. L'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par fondaparinux. L'absorption orale par l'enfant est cependant peu probable.

Fécondité

Aucune donnée de l'effet du fondaparinux sur la fertilité chez l'homme n'est disponible, Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effet sur la fertilité.

Posologie

Patients bénéficiant d'une chirurgie orthopédique majeure ou d'une chirurgie abdominale La posologie recommandée de fondaparinux est de 2,5 mg une fois par jour, administrée en postopératoire par injection sous-cutanée.

La dose initiale doit être administrée 6 heures après la fin de l'intervention chirurgicale, après vérification de l'absence de saignement actif.

Le traitement sera poursuivi jusqu'à diminution du risque thrombo-embolique veineux, habituellement jusqu'à déambulation du patient, au moins pendant 5 à 9 jours après l'intervention. Chez les patients bénéficiant d'une chirurgie pour fracture de hanche, l'expérience montre que le risque thromboembolique veineux persiste au-delà du 9^ème jour post-opératoire. Chez ces patients, une prophylaxie prolongée par fondaparinux sera envisagée pour une durée allant jusqu'à 24 jours supplémentaires (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Patients en milieu médical, à haut risque d'évènements thrombo-emboliques selon une évaluation du risque individuel

La posologie recommandée de fondaparinux est de 2,5 mg une fois par jour, administrée par injection sous-cutanée. Une durée de traitement de 6 à 14 jours a été cliniquement étudiée chez des patients en milieu médical (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Traitement de l'angor instable/de l'infarctus du myocarde sans sus décalage du segment ST (AI/IDM ST-)

La posologie recommandée du fondaparinux est de 2,5 mg une fois par jour, administré par injection sous-cutanée. Le traitement devra être initié le plus rapidement possible une fois le diagnostic établi et sera poursuivi jusqu'à 8 jours au maximum, ou jusqu'à la sortie de l'hôpital si cette dernière intervient avant ce terme.

Si un patient doit bénéficier d'une intervention coronaire percutanée (ICP), de l'héparine non fractionnée (HNF), sera administrée, conformément aux pratiques cliniques standard, pendant l'ICP, en tenant compte du risque potentiel de saignement présenté par le patient, incluant le temps écoulé depuis la dernière injection de fondaparinux (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Le moment auquel l'injection souscutanée de fondaparinux devra être recommencée après retrait du cathéter relève du jugement du clinicien. Dans l'étude clinique pivot AI/IDM ST-, le traitement par fondaparinux n'a pas été repris avant 2 heures après retrait du cathéter.

Traitement de l'infarctus du myocarde avec sus décalage du segment ST (IDM ST+)

La posologie recommandée du fondaparinux est de 2,5 mg une fois par jour. La première dose de fondaparinux sera administrée par voie intraveineuse et les doses suivantes par injection sous-cutanée. Le traitement devra être initié le plus rapidement possible une fois le diagnostic établi et sera poursuivi jusqu'à 8 jours maximum, ou jusqu'à la sortie de l'hôpital si cette dernière intervient avant ce terme.

Si le patient doit bénéficier d'une intervention coronaire percutanée (ICP) non primaire, de l'héparine non fractionnée (HNF) sera administrée, conformément aux pratiques cliniques standard, pendant l'ICP, en tenant compte du risque potentiel de saignement du patient incluant le temps écoulé depuis l'administration de la dernière dose de fondaparinux (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Le moment auquel l'injection sous-cutanée de fondaparinux devra être reprise après retrait du cathéter relève du jugement du clinicien. Dans l'étude clinique pivot IDM ST+, le traitement par fondaparinux n'a pas été repris avant 3 heures après retrait du cathéter.

• Patients bénéficiant d'une revascularisation chirurgicale par pontage aorto-coronarien (PAC) Si le patient IDM ST+ ou AI/IDM ST- doit bénéficier d'une revascularisation chirurgicale par pontage aorto-coronarien (PAC), le fondaparinux, si possible, ne devra pas être administré pendant les 24 heures précédant l'acte chirurgical et ne pourra être réadministré que 48 heures après.

Traitement de la thrombose veineuse superficielle

La dose recommandée de fondaparinux est de 2.5 mg une fois par jour, administrés par injection souscutanée.

Les patients susceptibles de recevoir un traitement par fondaparinux 2,5 mg doivent présenter une thrombose veineuse superficielle spontanée aiguë, symptomatique, isolée, des membres inférieurs, longue d'au moins 5 cm, confirmée par un examen échographique ou d'autres méthodes objectives. Le traitement doit être instauré le plus rapidement possible après le diagnostic et après exclusion d'une Thrombose Veineuse Profonde (TVP) concomitante ou d'une thrombose veineuse superficielle à 3 cm ou moins de la jonction saphéno-fémorale.

Le traitement doit être poursuivi pendant au moins 30 jours et au plus 45 jours chez les patients présentant un risque élevé de complications thrombo-emboliques (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Les patients pourront s'auto-administrer le produit s'ils le souhaitent et sont capables de le faire. Les médecins fourniront des instructions claires pour l'auto-injection.

• Patients subissant une chirurgie ou toute autre intervention invasive

Chez les patients présentant une thrombose veineuse superficielle et qui doivent subir une intervention chirurgicale ou un autre geste chirurgical invasif, le fondaparinux ne doit pas être administré, dans la mesure du possible, dans les 24 heures précédant l'intervention.

Le traitement par fondaparinux ne peut être repris qu'au moins 6 heures après l'intervention, à condition que l'hémostase soit effective.

Populations particulières

Prévention des événements thrombo-emboliques veineux survenant après une intervention chirurgicale

Chez les patients bénéficiant d'une chirurgie , l'heure d'administration de la première injection de fondaparinux doit être strictement respectée chez les patients de 75 ans et plus, et/ou d'un poids inférieur à 50 kg et/ou ayant une insuffisance rénale avec clairance de la créatinine comprise entre 20 et 50 ml/min.

La première injection de fondaparinux ne doit pas être administrée moins de 6 heures après la fin de l'intervention chirurgicale. Cette injection ne sera pas effectuée avant que l'absence de saignement actif n'ait été vérifiée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Insuffisance rénale⚫  Prévention des ETV (événements thrombo-emboliques) - Chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 20 ml/min (voir rubrique Contre-indications), le fondaparinux ne doit pas être utilisé. Chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 50 ml/min, la posologie de fondaparinux devra être réduite à 1,5 mg une fois par jour (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Aucune réduction de posologie n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine > 50 ml/min).

⚫  Traitement de l'angor instable/IDM ST- et IDM ST+, le fondaparinux ne doit pas être administré chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 20 ml/min (voir rubrique Contre-indications). Aucune réduction de la posologie n'est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est > 20 ml/min.

• Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min (voir rubrique Contre-indications). La posologie doit être diminuée à 1,5 mg une fois par jour chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 50 ml/min (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Aucune diminution de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine > 50 ml/min). L'efficacité et la sécurité d'emploi d'une posologie de 1,5 mg n'ont pas été étudiées (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Insuffisance hépatique

• Prévention des ETV et traitement de l'angor instable/IDMST- et IDMST+ - Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, le fondaparinux doit être utilisé avec précaution : ce groupe de patients n'ayant pas été étudié (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
• Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, l'efficacité et la sécurité d'emploi du fondaparinux n'ayant pas été étudiées, le fondaparinux n'est pas recommandé chez ces patients (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Pédiatrie - L'utilisation du fondaparinux n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 17 ans, étant donné l'insuffisance des données de tolérance et d'efficacité.

Faible poids corporel

• Prévention des ETV et traitement de l'angor instable/IDMST- et IDMST+- Les patients d'un poids inférieur à 50 kg ont un risque accru de saignement. L'élimination du fondaparinux diminuant avec le poids, le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez ces patients (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.)
• Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Chez les patients d'un poids inférieur à 50 kg, l'efficacité et la sécurité d'emploi du fondaparinux n'ayant pas été étudiées, le fondaparinux n'est pas recommandé chez ces patients (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Mode d'administration ⚫ Administration sous-cutanée

Le fondaparinux doit être injecté par voie sous-cutanée profonde, le patient étant en position allongée. Les sites d'injection doivent être alternés entre la ceinture abdominale antérolatérale et postérolatérale, alternativement du côté droit et du côté gauche. Pour éviter toute perte de médicament lors de l'utilisation de la seringue pré-remplie, ne pas purger la bulle d'air de la seringue avant d'effectuer l'injection. L'aiguille doit être introduite perpendiculairement sur toute sa longueur dans l'épaisseur d'un pli cutané réalisé entre le pouce et l'index ; ce pli cutané doit être maintenu pendant toute la durée de l'injection.

⚫ Administration par voie intraveineuse (première injection chez les patients présentant un IDM

ST+ uniquement)

L'administration intraveineuse de fondaparinux devra être réalisée via une voie veineuse préexistante, soit directement dans la voie, soit en utilisant une mini poche de solution saline à 0,9 % de petit volume (25 ou 50 ml). Pour éviter toute perte de médicament lors de l'utilisation de la seringue pré-remplie de fondaparinux, ne pas purger la bulle d'air de la seringue avant d'effectuer l'injection. Il faudra injecter de la solution saline en quantité suffisante dans le cathéter pour s'assurer que le médicament a été administré dans sa totalité. En cas d'administration par mini poche, la perfusion devra être maintenue pendant 1 à 2 minutes supplémentaires.

Pour des instructions supplémentaires sur l'utilisation, la manipulation et l'élimination, voir rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Durée de conservation :

3 ans.

Si du fondaparinux sodique est ajouté à une mini poche de solution saline à 0,9 %, cette dernière devra idéalement être perfusée immédiatement ; toutefois, elle pourra être conservée à température ambiante jusqu'à 24 heures.

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas congeler.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

L'administration de doses de fondaparinux supérieures à celles recommandées peut conduire à une augmentation du risque de saignement. Il n'existe pas d'antidote connu au fondaparinux.

Un surdosage associé à des complications hémorragiques doit conduire à l'arrêt du traitement et à la recherche de l'origine du saignement. L'instauration d'un traitement approprié tel que l'hémostase chirurgicale, la transfusion de sang ou de plasma frais, ou la plasmaphérèse, doit être envisagée.

Classe pharmacothérapeutique : agent anti-thrombotique.

Code ATC : B01AX05

Effets pharmacodynamiques

Le fondaparinux est un inhibiteur synthétique et sélectif du Facteur X activé (Xa). L'activité antithrombotique du fondaparinux est le résultat de l'inhibition sélective du Facteur Xa par l'antithrombine III (ATIII). En se liant sélectivement à l'ATIII, le fondaparinux potentialise (environ 300 fois) l'inhibition naturelle du Facteur Xa par l'ATIII. L'inhibition du Facteur Xa interrompt la cascade de la coagulation, en inhibant aussi bien la formation de la thrombine que le développement du thrombus. Le fondaparinux n'inactive pas la thrombine (Facteur II activé) et n'a pas d'effet sur les plaquettes.

A la dose de 2,5 mg, le fondaparinux ne modifie pas les tests de coagulation de routine tels que le temps de céphaline activé (TCA), l'« activated clotting time» ou temps de coagulation activé (ACT) ou le taux de prothrombine (TP) /International Normalised Ratio (INR) dans le plasma, ni le temps de saignement ou l'activité fibrinolytique. Toutefois, de rares déclarations spontanées d'élévation du TCA ont été enregistrées.

Il n'existe habituellement pas de réaction croisée entre le fondaparinux et le sérum des patients ayant une thrombopénie induite par l'héparine (TIH). De rares cas de TIH ont toutefois été rapportés spontanément chez des patients traités par fondaparinux.

Etudes cliniques

Prévention pour une durée maximum de 9 jours des événements thrombo-emboliques veineux en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur

Le programme de développement clinique du fondaparinux a été conçu pour démontrer l'efficacité du fondaparinux dans la prévention des événements thrombo-emboliques veineux (ETV), c'est-à-dire : thromboses veineuses profondes (TVP) proximales et distales et embolies pulmonaires (EP) en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur, telle que fracture de hanche, prothèse de hanche ou chirurgie majeure du genou.

Plus de 8000 patients ont été étudiés dans des essais cliniques contrôlés de phases II et III (fracture de hanche : 1711 patients, prothèse de hanche : 5829 patients, chirurgie majeure du genou : 1367 patients). Le fondaparinux 2,5 mg une fois par jour débuté 6 à 8 heures après l'intervention était comparé à l'énoxaparine 40 mg une fois par jour débuté 12 heures avant l'intervention ou à l'énoxaparine 30 mg deux fois par jour débuté 12 à 24 heures après l'intervention.

Une analyse de l'ensemble des données de ces études a montré que le fondaparinux à la dose recommandée réduit significativement (de 54 % [IC 95 %: 44 % - 63 %]) l'incidence des événements thrombo-emboliques veineux (ETV) par rapport à l'énoxaparine dans les 11 jours suivant l'intervention, et ce quel que soit le type d'intervention. La majorité des événements du critère de jugement ont été diagnostiqués lors d'une phlébographie pré-programmée et étaient essentiellement constitués de TVP distales. L'incidence des TVP proximales a été également significativement réduite. L'incidence des ETV symptomatiques, incluant les EP, n'était pas significativement différente entre les groupes.

Dans les études versus énoxaparine 40 mg une fois par jour débuté 12 heures avant l'intervention, un saignement majeur a été observé chez 2,8 % des patients du groupe fondaparinux traités par la dose recommandée, et chez 2,6 % des patients du groupe énoxaparine.

Prévention pendant les 24 jours suivant une période initiale d'une semaine de prophylaxie, des événements thrombo-emboliques veineux en chirurgie pour fracture de hanche

Dans un essai clinique randomisé en double aveugle, 737 patients ont reçu du fondaparinux 2,5 mg une fois par jour pendant 71 jours après chirurgie pour fracture de hanche. A l'issue de cette période, 656 patients ont été randomisés pour recevoir du fondaparinux 2,5 mg une fois par jour ou un placebo pendant 212 jours supplémentaires. Le fondaparinux réduit significativement l'incidence totale des événements thrombo-emboliques veineux (ETV) par rapport au placebo [respectivement 3 patients (1,4 %) vs 77 patients (35 %)]. La majorité des événements thrombo-emboliques veineux observés (70/80) étaient des thromboses veineuses profondes asymptomatiques détectées par phlébographie. Le fondaparinux réduit également de façon significative l'incidence des événements thrombo-emboliques veineux symptomatiques (TVP, et/ou EP) [respectivement, 1 patient (0,3 %) vs 9 (2,7 %)], dont 2 EP fatales, dans le groupe placebo. Les saignements majeurs, tous observés au niveau du site opératoire, ont été observés chez 8 patients (2,4 %) du groupe fondaparinux 2,5 mg et 2 (0,6 %) du groupe placebo. Aucun saignement fatal n'a été rapporté.

Prévention des évènements thrombo-emboliques veineux (ETV) en chirurgie abdominale chez les patients jugés à haut risque de complications thrombo-emboliques, tels que les patients soumis à une chirurgie abdominale pour cancer

Dans une étude clinique, randomisée en double aveugle, 2927 patients ont reçu, pendant 7 ± 2 jours, le fondaparinux 2,5 mg une fois par jour ou daltéparine 5000 UI une fois par jour, avec une injection préopératoire de 2500 UI et une première injection post-opératoire de 2500 UI. Les principaux sites de chirurgie ont été : colon/rectum, estomac, foie, vésicule biliaire et voies biliaires. Soixante neuf pour cent des patients ont été opérés pour un cancer. Les patients ayant subi une chirurgie urologique (autre que rénale) ou gynécologique, laparoscopique ou vasculaire, n'ont pas été inclus dans l'étude.

Dans cette étude l'incidence totale des ETV a été de 4,6 % (47/1027) avec le fondaparinux, versus 6,1 % (62/1021) avec daltéparine ; la réduction de l'odds ratio [IC 95 %] = -25,8 % [-49,7 %, 9,5 %]. Cette différence d'incidence totale des ETV entre les groupes de traitement est statistiquement non significative, et principalement due à la réduction de l'incidence des TVP asymptomatiques d'origine distale. L'incidence des TVP symptomatiques s'est révélée similaire entre les groupes de traitement : 6 patients (0,4 %) dans le groupe fondaparinux vs 5 patients (0,3 %) dans le groupe daltéparine. Dans l'important sous-groupe de patients opérés pour cancer (69 % de la population de patients), l'incidence des ETV a été de 4,7 % dans le groupe fondaparinux, versus 7,7 % dans le groupe daltéparine.

Des saignements majeurs ont été observés chez 3,4 % des patients dans le groupe fondaparinux et chez 2,4 % dans le groupe daltéparine. 

Prévention des évènements thrombo-emboliques veineux chez le patient, jugé à haut risque d'évènements thrombo-emboliques veineux, alité pour une affection médicale aiguë

Dans un essai clinique randomisé en double aveugle, 839 patients ont reçu du fondaparinux 2,5 mg une fois par jour, ou du placebo pendant 6 à 14 jours. Cette étude incluait des patients souffrant de pathologies aiguës, âgés d'au moins 60 ans, nécessitant de rester alités pendant une période d'au moins 4 jours, et hospitalisés pour insuffisance cardiaque congestive de stade III/IV selon la classification de la NYHA et/ou maladie respiratoire aiguë et/ou maladie infectieuse ou inflammatoire aiguës. Le fondaparinux réduit significativement le taux global d'évènements thrombo-emboliques veineux comparé au placebo [respectivement 18 patients (5,6 %) versus 34 patients (10,5 %)]. La majorité des évènements étaient des thromboses veineuses profondes distales asymptomatiques. Le fondaparinux réduit aussi significativement le taux d'embolies pulmonaires fatales associées [respectivement 0 patient (0,0 %) versus 5 patients (1,2 %)]. Des saignements majeurs ont été observés chez 1 patient (0,2 %) de chaque groupe.

Traitement de l'angor instable ou de l'infarctus du myocarde sans sus décalage du segment ST (AI/IDM ST-)

OASIS 5 est une étude randomisée, en double aveugle, de non-infériorité, conduite chez environ 20 000 patients présentant un AI/IDM ST- et recevant 2, 5 mg de fondaparinux une fois par jour en sous-cutané versus 1 mg/kg d'énoxaparine en sous-cutané deux fois par jour. Tous les patients ont reçu le traitement médical standard pour l'AI/IDM ST-, parmi eux 34 % ont bénéficié d'une ICP et 9 % d'un pontage aorto-coronarien. La durée moyenne de traitement était de 5,5 jours dans le groupe fondaparinux et de 5,2 jours dans le groupe énoxoparine. En cas d'ICP, en fonction du moment de l'administration de la dernière dose en sous-cutanée et de l'utilisation planifiée d'anti GP IIb/IIIa, les patients recevaient un traitement adjuvant, soit de fondaparinux par voie intraveineuse (patients fondaparinux), soit d'HFN, adaptée en fonction du poids, par voie intraveineuse (patients

énoxaparine). La moyenne d'âge des patients était de 67 ans, et environ 60 % étaient âgés d'au moins 65 ans. Environ 40 % et 17 % des patients avaient respectivement une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de ≥ 50 à < 80 ml/min) ou modérée (clairance de la créatinine de ≥ 30 à < 50 ml/min).

Le critère d'évaluation principal était un critère composite regroupant décès, infarctus du myocarde (IDM) et ischémie réfractaire dans les 9 jours suivant la randomisation. Parmi les patients du groupe fondaparinux, 5,8 % ont expérimenté un événement au 9^ème jour par rapport à 5,7 % pour les patients traités par énoxaparine (hasard ratio 1,01 ; IC 95 % : 0,90 - 1,13, valeur de p - non infériorité unilatérale = 0,003).

Au 30^ème jour, l'incidence de la mortalité, toutes causes confondues, a été réduite de manière significative, de 3,5 % dans le groupe énoxaparine à 2,9 % dans le groupe fondaparinux (hasard ratio 0,83 ; IC 95 % : 0,71 - 0,97 ; p = 0,02). Les incidences d'IDM et d'ischémie réfractaire n'ont pas été statistiquement différentes entre les groupes traités par fondaparinux et énoxaparine.

Au 9^ème jour, l'incidence des saignements majeurs dans les groupes fondaparinux et énoxaparine ont été respectivement de 2,1 % et de 4,1 % (hasard ratio 0,52 ; IC 95 % : 0,44 - 0,61, p < 0,001).

Dans les sous-groupes prédéfinis tels que sujets âgés, patients insuffisants rénaux, patients recevant un traitement concomitant anti-agrégant plaquettaire (aspirine, thiénopyridines ou anti GP IIb/IIIa), les résultats d'efficacité et de sécurité d'emploi (saignements majeurs) étaient concordants.

Dans le sous-groupe de patients traités par fondaparinux ou énoxaparine ayant bénéficié d'une ICP, 8,8% et 8,2% respectivement, ont présenté un décès, un IDM ou une ischémie réfractaire dans les 9 jours suivant la randomisation (hazard ratio : 1.08, IC 95%, 0.92 ; 1.27). Dans ce sous-groupe, l'incidence des saignements majeurs sous fondaparinux ou énoxaparine a été respectivement de 2,2% et de 5,0% au 9^ème jour (hazard ratio : 0.43, IC 95%, 0.33 ;0.57). Chez les patients ayant bénéficié d'une ICP, l'incidence des thrombus sur cathéter guidé adjudiqués a été respectivement de 1.0% sous fondaparinux versus 0.3% sous enoxaparine.

Traitement de l'angor instable (AI) ou de l'infarctus du myocarde sans sus décalage du segment

ST (IDM ST-) chez les patients ayant une ICP programmée avec adjonction d'HNF

OASIS 8/FUTURA est une étude réalisée chez 3235 patients avec un AI/IDM ST- à haut risque, devant subir une coronarographie et traités en ouvert par le fondaparinux. Dans cette étude, les 2026 patients pour lesquels une ICP était indiquée, ont été randomisés en double aveugle pour recevoir l'adjonction d'HNF selon deux schémas posologiques différents.

Tous les patients inclus ont reçu 2,5 mg de fondaparinux sous-cutané, une fois par jour, pendant 8 jours maximum, ou jusqu'à leur sortie de l'hôpital. Les patients randomisés ont reçu soit "une faible dose" d'HNF (50 UI/kg quelle que soit l'utilisation prévue d'anti GP IIb/IIIa; sans tenir compte du TCA) soit "une dose standard" d'HNF (85 UI/kg sans utilisation d'anti GP IIb/IIIa, en fonction du TCA ; 60 UI/kg si utilisation prévue d'anti GP IIb/IIIa, en fonction du TCA) immédiatement avant le début de l'ICP.

Les caractéristiques à l'inclusion et la durée du traitement par fondaparinux étaient comparables dans les deux groupes d'HNF. Chez les patients randomisés à " dose standard" d'HNF ou à "faible dose" d'HNF, la dose médiane d'HNF a été respectivement de 85 UI/kg et 50 UI/kg.

Le critère d'évaluation principal était un critère composite regroupant, pendant la période périprocédurale (définie de la randomisation jusqu'à 48 heures post-ICP), les saignements majeurs ou mineurs adjudiqués, ou des complications majeures au site d'accès vasculaire.

1: Odds ratio: Dose faible/Dose standard

Note: IDM -infarctus du myocarde. RCV - revascularisation du vaisseau cible

Chez les patients randomisés, l'incidence des thrombus sur cathéter guidé adjudiqués au cours d'une ICP a été respectivement de 0,1% (1/1002) avec la“dose standard“ et 0,5% (5/1024) avec la “faible dose“ d'HNF.

Quatre patients non randomisés (0,3%) ont présenté un thrombus sur le cathéter pour le diagnostic au cours de la coronarographie. Douze patients inclus (0,37%) ont présenté un thrombus du guide artériel, dont 7 ont été décrits pendant l'angiographie et 5 pendant l'ICP.

Traitement de l'infarctus du myocarde avec sus décalage du segment ST (IDM ST+) OASIS 6, une étude en double aveugle, randomisée a été conduite chez environ 12 000 patients présentant un IDM ST+ afin d'évaluer la tolérance et l'efficacité de 2,5 mg de fondaparinux une fois par jour versus un traitement habituel (placebo (47%) ou HNF (53%). Tous les patients ont reçu les traitements standards pour l'IDM ST+, incluant les ICP primaires (31 %), les thrombolytiques (45 %) ou l'absence de reperfusion (24 %). Parmi les patients traités par un thrombolytique, 84% étaient traités par un agent non spécifique de la fibrine, principalement la streptokinase. La durée moyenne de traitement était de 6,2 jours dans le groupe fondaparinux. La moyenne d'âge des patients était de 61 ans, et environ 40 % étaient âgés d'au moins 65 ans. Environ 40 % et 14 % des patients avaient respectivement une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de ≥ 50 à < 80 ml/min) ou modérée (clairance de la créatinine de ≥ 30 à < 50 ml/min).

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité est un critère composite regroupant décès et récidives d'IDM dans les 30 jours suivant la randomisation. L'incidence de la mortalité/récidives d'IDM au 30^ème jour a été significativement réduite de 11,1 % dans le groupe contrôle à 9,7 % dans le groupe fondaparinux (hazard ratio 0,86 ; IC 95 % : 0,77 - 0,96 ; p = 0,008). Dans la tranche de population prédéfinie pour comparer le fondaparinux au placebo [c'est-à-dire des patients traités par fibrinolytiques non spécifiques (77,3%), des patients non reperfusés (22%), des patients traités par fibrinolytiques spécifiques (0,3%), et des patients traités par ICP primaire (0,4%), l'incidence de la mortalité/récidives d'IDM au 30^ème jour a été significativement réduite de 14,0% dans le groupe placebo à 11,3% dans le groupe fondaparinux (hazard ratio 0,80, IC 95% : 0,69 - 0,93, p = 0,003). Dans la tranche de population prédéfinie pour comparer le fondaparinux à l'HNF (c'est-à-dire des patients traités par ICP primaire (58,5%), des patients traités par fibrinolytiques spécifiques (13%), des patients traités par fibrinolytiques non spécifiques (2,6%) et des patients non reperfusés (25,9%), les effets du fondaparinux et de l'HNF sur l'incidence de la mortalité/récidives d'IDM au 30^ème jour n'ont pas été statistiquement différents : 8,3% vs 8,7% respectivement (hazard ratio 0,94, IC 95% : 0,79 - 1,11, p = 0,460). Toutefois, dans la tranche de population évoquée précédemment, dans le sous-groupe de patients identifiés pour être thrombolysés ou ne pas être reperfusés (c'est-à-dire les patients ne bénéficiant pas d'ICP primaire), sous-groupe pour lequel le fondaparinux est indiqué, l'incidence de la mortalité/récidives d'IDM au 30^ème jour a été significativement réduite de 14,3% dans le groupe HNF à 11,5% dans le groupe fondaparinux (hazard ratio 0,79, IC 95% : 0,64 - 0,98, p = 0,003).

Au 30^ème jour, l'incidence de la mortalité, toutes causes confondues, a également été réduite significativement de 8,9 % dans le groupe contrôle à 7,8 % dans le groupe fondaparinux (hazard ratio 0,87 ; IC 95 % : 0,77 - 0,98 ; p = 0,02). La différence de mortalité observée entre les groupes a été statistiquement significative dans la première tranche de population (comparateur placebo) mais pas dans la seconde (comparateur HNF). Les bénéfices observés en termes de mortalité dans le groupe fondaparinux ont été maintenus jusqu'à la fin du suivi, au 180^ème jour.

Chez les patients revascularisés par thrombolyse, le fondaparinux a réduit significativement l'incidence de la mortalité/récidives d'IDM au 30^ème jour de 13,6 % dans le groupe contrôle à 10,9 % (hazard ratio 0,79 ; IC 95 % : 0,68 - 0,93 ; p = 0,003). Parmi les patients initialement non reperfusés, l'incidence de la mortalité/récidives d'IDM au 30^ème jour a été significativement réduite, de 15 % dans le groupe contrôle à 12,1 % dans le groupe fondaparinux (hazard ratio 0,79 ; IC 95 % : 0,65 - 0,97 ; p = 0,023). Chez les patients traités par ICP primaire, l'incidence de la mortalité/récidives d'IDM au 30^ème jour n'a pas été statistiquement différente entre les deux groupes [6,0% dans le groupe fondaparinux vs 4,8% dans le groupe contrôle ; hazard ratio 1,26 ; IC 95 % : 0,96 - 1,66].

Au 9^ème jour, 1,1 % des patients traités par fondaparinux et 1,4 % des patients du groupe contrôle ont présenté une hémorragie sévère. Chez les patients thrombolysés, une hémorragie sévère est survenue chez 1,3 % des patients traités par fondaparinux et chez 2,0 % des patients des groupes contrôle. Chez les patients initialement non reperfusés, l'incidence des hémorragies sévères a été de 1,2 % dans le groupe fondaparinux vs 1,5 % dans les groupes contrôle. Chez les patients bénéficiant d'une ICP primaire, l'incidence des hémorragies sévères a été de 1,0 % dans le groupe fondaparinux et 0,4 % dans les groupes contrôle.

Chez les patients bénéficiant d'une ICP primaire, l'incidence des thrombus sur cathéter guidé adjudiqués a été respectivement de 1.2% pour les patients traités par fondaparinux versus 0% pour les patients du groupe contrôle.

Dans les sous-groupes prédéfinis tels que sujets âgés, patients insuffisants rénaux, patients recevant un traitement concomitant anti-agrégant plaquettaire (aspirine, thiénopyridines), les résultats d'efficacité et de sécurité d'emploi (hémorragies sévères) étaient concordants.

Traitement des patients présentant une thrombose veineuse superficielle spontanée aiguë symptomatique sans thrombose veineuse profonde (TVP) associée.

Une étude clinique randomisée, en double aveugle (CALISTO) a inclus 3 002 patients présentant une thrombose veineuse superficielle spontanée aiguë, symptomatique, isolée, des membres inférieurs, longue d'au moins 5 cm, confirmée par une échographie de compression.Les patients n'étaient pas inclus lorsqu'ils présentaient une TVP associée ou une thrombose veineuse superficielle située à 3 cm ou moins de la jonction saphéno-fémorale. 

Les patients étaient exclus s'ils présentaient une insuffisance hépatique sévère, une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), un faible poids (<50 kg), un cancer en cours d'évolution, une EP (embolie pulmonaire) symptomatique, un antécédent récent de TVP/EP (<6 mois) ou de thrombose veineuse superficielle (<90 jours) ou de thrombose veineuse superficielle associée à une sclérothérapie ou comme complication de la pose d'une voie intra-veineuse, ou s'ils présentaient un risque hémorragique élevé.

Les patients randomisés ont reçu soit 2,5 mg de fondaparinux une fois par jour soit un placebo pendant 45 jours en plus de bas de contention, d'analgésiques et/ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) à action locale.

Les patients ont été suivis jusqu'au jour 77.

64 % de la population étaient des femmes, d'un âge médian de 58 ans,

4,4 % des patients présentaient une clairance de la créatinine <50 ml/min.

Le critère principal d'évaluation, un critère composite associant EP symptomatique, TVP symptomatique, extension de la thrombose veineuse superficielle symptomatique, récidive de thrombose veineuse superficielle symptomatique ou décès jusqu'au jour 47, a diminué significativement de 5,9 % chez les patients sous placebo à 0,9 % chez les patients recevant 2,5 mg de fondaparinux (diminution du risque relatif de 85,2 % ; IC à 95 % : 73,7 % - 91,7 % [p<0,001]).

L'incidence de chaque composante thrombo-embolique du critère principal d'évaluation a aussi été significativement diminuée chez les patients recevant du fondaparinux, comme suit :

EP symptomatique [0 (0 %) versus 5 (0,3 %) (p=0,031)],

TVP symptomatique [3 (0,2 %) versus 18 (1,2 %) ; diminution du risque relatif de 83,4 % (p<0,001)], extension de la thrombose veineuse superficielle symptomatique [4 (0,3 %) versus 51 (3,4 %) ; diminution du risque relatif de 92,2 % (p<0,001)], récidive de thrombose veineuse superficielle symptomatique [5 (0,3 %) versus 24 (1,6 %) ; diminution du risque relatif de 79,2 % (p<0,001)].

Les taux de mortalité ont été faibles et similaires entre les groupes de traitement avec 2 décès (0,1 %) dans le groupe fondaparinux contre 1 (0,1 %) dans le groupe placebo.

L'efficacité s'est maintenue jusqu'au jour 77 ; cette efficacité s'est également maintenue dans tous les sous-groupes étudiés tels que les patients présentant des varices et les patients présentant une thrombose veineuse superficielle en dessous du genou.

Une hémorragie majeure est survenue pendant le traitement chez un patient recevant du fondaparinux (0,1 %) et un patient sous placebo (0,1 %).

Une hémorragie non majeure cliniquement significative est survenue chez 5 patients recevant du fondaparinux (0,3 %) et 8 patients sous placebo (0,5 %).

Absorption

Après administration sous-cutanée, le fondaparinux est entièrement et rapidement absorbé (biodisponibilité absolue 100 %). Après une injection unique sous-cutanée de 2,5 mg de fondaparinux chez le volontaire sain jeune, la concentration plasmatique maximale (C_max moyenne = 0,34 mg/l) est obtenue 2 heures après l'administration. Les valeurs des concentrations plasmatiques correspondant à la moitié de la C_max moyenne sont atteintes 25 minutes après l'administration.

Chez le volontaire sain âgé, la pharmacocinétique du fondaparinux administré par voie sous-cutanée est linéaire entre 2 et 8 mg. A une injection sous-cutanée par jour, l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques est obtenu en 3 à 4 jours, avec une C_max et une AUC augmentées d'un facteur de 1,3.

Chez les patients ayant bénéficié d'une prothèse de hanche et recevant une dose quotidienne de 2,5 mg de fondaparinux, les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux [moyennes (coef. variation)] estimés à l'état d'équilibre sont : C_max (mg/l) : 0,39 (31 %), T_max (h) : 2,8 (18 %) et C_min (mg/l) : 0,14 (56 %). En raison de l'âge plus élevé des patients ayant eu une fracture de hanche, les concentrations plasmatiques du fondaparinux à l'état d'équilibre sont : C_max (mg/l) : 0,50 (32 %) et C_min (mg/l) : 0,19 (58 %).

Distribution

Le volume de distribution du fondaparinux est faible (7 à 11 litres). In vitro, le fondaparinux se lie fortement et spécifiquement à l'ATIII ; cette liaison est dépendante des doses et des concentrations plasmatiques (de 98,6 % à 97,0 % pour des concentrations de 0,5 à 2 mg/l). Le fondaparinux ne se lie pas significativement aux autres protéines plasmatiques, y compris au facteur plaquettaire 4 (FP4).

Le fondaparinux ne se liant pas significativement aux protéines plasmatiques à l'exception de l'ATIII, aucune interaction avec d'autres médicaments par déplacement de la liaison protéique n'est attendue.

Biotransformation

Il n'existe aucun élément en faveur d'un métabolisme du fondaparinux, et en particulier de formation de métabolites actifs, bien que celui-ci n'ait pas été complètement évalué.

Le fondaparinux n'inhibe pas les cytochromes P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4) in vitro. Aucune interaction du fondaparinux avec d'autres médicaments n'est donc attendue in vivo par inhibition du métabolisme lié au CYP.

Elimination

La demi-vie (t_½) d'élimination est d'environ 17 heures chez les sujets sains jeunes, et d'environ 21 heures chez les sujets sains âgés. 64 à 77 % du fondaparinux est excrété par le rein sous forme inchangée.

Populations particulières

Pédiatrie - Le fondaparinux n'a pas été étudié dans cette population pour la prévention des évènements thrombo-emboliques veineux ou pour le traitement d'une thrombose veineuse superficielle ou du syndrome coronaire aigu.

Sujets âgés - Compte tenu de la possible altération de la fonction rénale liée à l'âge, la capacité à éliminer le fondaparinux peut être réduite chez les sujets âgés. Chez le sujet de plus de 75 ans, ayant bénéficié d'une chirurgie orthopédique, la clairance plasmatique estimée était 1,2 à 1,4 fois inférieure à celle des sujets de moins de 65 ans.

Insuffisance rénale - Comparée aux patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 80 ml/min), la clairance plasmatique est 1,2 à 1,4 fois inférieure chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine entre 50 et 80 ml/min), et en moyenne 2 fois inférieure chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine entre 30 et 50 ml/min). En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la clairance plasmatique est environ 5 fois plus faible qu'en cas de fonction rénale normale. La demi-vie terminale d'élimination est respectivement de 29 h et de 72 h chez les patients insuffisants rénaux modérés et sévères.

Sexe - Après ajustement au poids corporel, aucune différence liée au sexe n'a été mise en évidence.

Origine ethnique - Les différences de pharmacocinétique liées à l'ethnie n'ont pas été étudiées prospectivement. Cependant, des études réalisées chez des sujets sains asiatiques (japonais) n'ont pas mis en évidence de profil pharmacocinétique particulier en comparaison aux sujets sains de type caucasien. Aucune différence dans les clairances plasmatiques n'a été observée entre les patients d'origine ethnique noire et caucasienne après chirurgie orthopédique.

Poids corporel - La clairance plasmatique du fondaparinux augmente avec le poids (9 % par 10 kg de poids).

Insuffisance hépatique - Lors de l'administration d'une dose unique en sous-cutanée de fondaparinux chez des sujets ayant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), la C_max et l'AUC des concentrations totales (i.e. liées et non liées) ont diminué respectivement de 22% et 39%, par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Cette baisse des concentrations plasmatiques de fondaparinux a été attribuée à une réduction de la liaison à l'ATIII secondaire à une diminution des concentrations plasmatiques en ATIII chez les sujets ayant une insuffisance hépatique, avec pour conséquence une augmentation de la clairance rénale du fondaparinux. Par conséquent, les concentrations d'Arixtra non liées ne devraient pas être changées chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire d'après les résultats des études pharmacocinétiques.

La pharmacocinétique du fondaparinux n'a pas été étudiée chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

5.3 Données de sécurité pré-clinique

Les données non cliniques issues des études classiques de pharmacologie générale, de toxicité par administration réitérée et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les études chez l'animal ne permettent pas de conclure concernant la toxicité sur les fonctions de reproduction du fait d'une exposition limitée.

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

L'injection sous-cutanée est réalisée de la même façon qu'avec une seringue classique.

L'administration intraveineuse devra se faire via une voie veineuse pré-existante, soit directement dans la voie, soit en utilisant une mini poche de solution saline à 0,9 % de petit volume (25 ou 50 ml).

Les solutions parentérales doivent être examinées visuellement avant administration afin de déceler la présence de particules ou d'une coloration.

Les instructions pour auto-administration par injection sous-cutanée sont incluses dans la notice.

Le système de sécurité des seringues pré-remplies d'Arixtra a été conçu avec un système de sécurité destiné à éviter les piqûres accidentelles après injection.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Solution injectable.

La solution est limpide et incolore.

Cylindre en verre de type I (1 ml) muni d'une aiguille 27 gauge x 12,7 mm et d'un capuchon d'élastomère de bromobutyl ou chlorobutyl pour le piston.

Arixtra est disponible en boîte de 2, 7, 10 et 20 seringues pré-remplies. Il existe deux types de seringues :

• Seringue avec un piston bleu et un système de sécurité automatique
• Seringue avec un piston bleu et un système de sécurité manuel. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Chaque seringue pré-remplie (0,5 ml) contient 2,5 mg de fondaparinux sodique.

Excipient(s) à effet notoire : Contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, et par conséquent est considéré comme exempt de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Chlorure de sodium

Eau pour préparations injectables

Acide chlorhydrique

Hydroxyde de sodium